LES CELLULES DE SCHWANN : Un exemple glial

Cours de Sylvain BARTOLAMI,

Université Montpellier II

INTRODUCTION

Les neurones sont parmi les cellules les plus spécialisées de l’organisme. Leur physiologie tend vers un seul but, l’élaboration et la transmission de l’information nerveuse d’un bout à l’autre du SN. Leur différenciation est si poussée que les neurones sont incapables de se développer et de survivre seuls. Ils dépendent de cellules de soutien : les cellules gliales.

            Les cellules gliales sont donc indispensables à la survie et à la maturation des neurones (rôle trophique). Mais aussi, elles sont impliquées dans le fonctionnement neuronale. Enfin, la glie réagit aux traumatismes neuronaux en participant à la cicatrisation ou la réparation des lésions.

            Dans le SNC, ce soutien glial est principalement assuré par 2 types cellulaires (les oligodendrocytes et les astrocytes) alors que dans le SNP, une seule sorte de cellule remplit ces fonctions développementales et fonctionnelles : La cellules de Schwann (qui sera le principal sujet de cet exposé). Cette cellule a une position à part dans le SN car elle est la seule capable de permettre la réparation des fibres nerveuses sectionnées.

 

I LA GLIE CENTRALE

 

1) les oligodendrocytes

Ils forment les manchons de gaine de myéline autour de plusieurs dizaines d’axones (1 oligodendrocyte produit des manchons de myéline pour au moins 40 axones différents), forment les nœuds de Ranvier nécessaire à la propagation rapide du potentiel d’action. Les oligodendrocytes sont prépondérants dans le soutien fonctionnel que la glie centrale apporte aux neurones.

Fig.1 : Représentation schématique d’un oligodendrocyte formant des manchons de myéline avec plusieurs axones centraux.

     2)      les astrocytes

Ces cellules gliales possèdent de nombreux prolongements contactant aussi bien les neurones que les cellules épendymaires (une sous population de cellules gliale qui tapissent les cavités cérébrales contenant le liquide céphalorachidiens) et les capillaires sanguins. Ainsi les astrocytes assurent des échanges nutritifs dont dépend le bon fonctionnement neuronale : apports de nutriments (glucose, oxygène) et d’autres molécules trophiques (hormones et autres) et évacuations de déchets métaboliques.

Fig.2 : Un astrocyte émet des pieds astrocytaires permettant les echanges nutritifs et trophiques entre les neurones centraux et la circulation sanguine d’une part et le liquide céphalo-rachidien d’autre part (via les cellules épendymaires

Les pieds astrocytaires entourent aussi les synapses afin de participer à l’homéostasie de l’environnement synaptique (pompage des neurotransmetteurs). Enfin, les astrocytes communiquent entre eux par des jonctions gap (jonctions communicantes) qui laissent passer des vagues calciques se superposant à la neurotransmission). Lorsque des traumatismes affectent le SNC, les astrocytes réagissent en formant des cicatrices gliales dont l’inconvénient majeur est de gêner les tentatives de rétablissement des contacts synaptiques par les neurones survivants.

 

II LA GLIE PERIPHERIQUE : les cellules de Schwannn

1)     le développement et différentiation

les Cellules de Schwann proviennent d’une cellule progénitrice présente dans la crête neurale : la cellule souche. Avant de devenir une cellule de Schwann, celle-ci passe par plusieurs étapes de maturation, au cours desquelles elles se multiplient avant d’atteindre leurs stades finaux de différenciation. Ainsi la cellule souche donne d’abord naissance à un précurseur de cellule de Schwann dont la particularité principale est de dépendre complètement du contact avec les axones des neurones pour survivre. Ce précurseur évolue ensuite en cellule de Schwann embryonnaire qui peut survivre sans être en contact avec les neurones mais dépend de ceux-ci pour poursuivre sa différenciation. En effet, selon la taille des axones avec qui elles sont en contact, les cellules de Schwann embryonnaires vont se différencier de deux manières distinctes : en cellules myélinisantes si elles sont en relation avec des axones de diamètre d’au moins 1 mm, sinon elles deviennent des cellules de Schwann non-myélinisantes qui englobent dans leur cytoplasme plusieurs axones de petit calibre. Une fois différenciées, les cellules gliales arrêtent de proliférer. La différenciation des cellules de Schwann est réversible lorsque le contact Schwann/neurone est perdu, comme c’est le cas dans les traumatismes touchant les nerfs. A ce moment là, elles se dédifférencient vers un phénotype proche de celui des cellules de Schwann embryonnaires et se multiplient pour favoriser la réparation du nerf lésé.

Fig.3 : Schéma de la genèse des cellules de Schwann à partir des cellules souches des crêtes neurales et de leurs différenciations en cellules myélinisantes et non-myélinisantes sous l’effets de signaux neuronaux. Notez que la différenciation est réversible lorsque l’interaction neurone/Schwann est perdue (flèches doubles).

En résumé, la maturation de la glie périphérique est sous l’influence des neurones qui soutiennent la survie des précurseurs schwanniens, la prolifération, la différenciation et le maintien du phénotype différencié.

 

   2)      le soutien trophique

La relation entre Schwann et neurones est bidirectionnelle car les cellules de Schwann sont indispensable à la survie des neuroblastes et des neurones des ganglions rachidiens et des motoneurones (SNC), ainsi qu’à la pousses des fibres nerveuses (neuritogenèse) comme le montrent l’examen du système nerveux de souris portant des mutations provoquant la disparition des cellules gliales (mutants erbB2/3). Ces mutants sont dépourvus de précurseurs de cellules de Schwann (la détermination des cellules souches neurales vers la lignée schwannienne est défaillante). Il en résulte une absence totale de cellules de Schwann embryonnaires qui provoque, dans la période prénatale, la mort des neurones des ganglions rachidiens et des motoneurones de la corne ventrale de la moelle épinière. De plus, les neurones survivants sont incapables d’innerver leurs cibles (muscles, tendons, peau). La connaissance plus approfondie de la relation trophique entre Schwann et neurones a montrée que les cellules de Schwann produisent des molécules appelés facteurs neurotrophiques qui sont indispensable à la survie des neurone et à la neuritogenèse.

Fig.4 : L’effet trophique des cellules de Schwann sur les neurones est mis en évidence par l’études de souris mutantes « erbB2/3 » dont la mutation empêche l’engagement des cellules souches dans la voie de différenciation des cellules de Schwann. Il en résulte d’abord l’absence de précurseurs schwanniens le long des nerfs périphériques embryonnaires (comparez la figure du haut de l’innervation normal avec celle du milieu montrant les nerfs embryonnaires du mutant dépourvus de précurseurs). Ensuite, l’absence de cellules gliales prive les neurones de leur soutien trophique, la majorité d’entre eux meure et les survivants sont incapables de produire des neurites innervant leurs organes cibles.

Le soutien trophique que les cellules de Schwann apportent aux neurones s’étend aussi à la maturation des axones car les cellules de Schwann myélinisantes sont indispensables à la concentration des canaux ioniques au niveau des nœuds de Ranvier. De plus, la myéline compacte induit une augmentation du calibre de l’axone en modulant l’état de phosphorylation du cytosquelette axonique. Ces deux aspects de la maturation des axones sont très important pour assurer, à maturité, la conduction rapide du potentiel d’action en permettant d’une part l’apparition du potentiel d’action uniquement au niveau des nœuds de Ranvier et en augmentant la conductance électrique des segments internodaux de l’axone. Ainsi ces deux derniers effets gliaux participent aussi au soutien fonctionnel qu’exercent les cellules de Schwann sur les neurones

Fig.5 : Vue en microscopie électronique à transmission d’un nœud de Ranvier. La présence des manchons de myéline (M1 et M2) permet la concentration des canaux Na+ directement au niveau du nœud, alors que les canaux K+ sont distribués dans la zone paranodale. Cette zone correspond à l’extrémité de la gaine de myéline où les terminaisons des spires membranaires contiennent du cytoplasme. Ces sortes de languettes cytoplasmiques participeraient à l’attachement du manchon de myéline sur l’axone. Notez que le diamètre de l’axone est supérieur sous la gaine de myéline qu’au niveau du nœud de Ranvier

3)      le soutien fonctionnel

Comme les oligodendrocytes, les cellules de Schwann (du phénotype myélinisant) forment la gaine de myéline et des nœuds de Ranvier indispensables à la propagation rapide du potentiel d’action. La myéline est constitué de membrane plasmique composée essentiellement de lipide (70-85%) (ce qui signifie qu’il n’y a que 15 à 30 % de protéines). Les manchons de myéline sont formés par plusieurs centaines (au moins 200 tours) de tour de membrane fortement serrée : la myéline compacte ainsi formé est totalement dépourvue de cytoplasme si ce n’est aux extrémités de chaque spires qui forme la zone paranodale (voir figure 4). Dans cette zone paranodale, à coté du nœud de Ranvier, la myéline est moins compacte. Les spires de myéline enserrent du cytoplasme et les languettes ainsi formée sont en contact direct avec l’axone et participeraient à l’encrage du manchon sur la fibre.
Fig.6 : Représentation du processus de myélinisation d’un axone par une cellules de Schwann. Cette cellule produit une énorme quantité de membrane qui s’enroule autour de la fibre plusieurs centaine de fois. Pendant cet enroulement, le cytoplasme est éliminé des spires déjà réalisées conduisant ainsi à la formation de la myéline compacte.

Fig.7 : (en haut) Vue en microscopie électronique à transmission d’une cellule de Schwann et de son axone myélinisé. La myéline apparaît comme un gros cercle noir autour de l’axone. Notez sur la droite, des axones de plus petites tailles non myélinisé mais isolés par le cytoplasme d’une cellule de Schwann non-myélinisante. (en bas) Vue à très fort grossissement de l’empilement des couches de membrane composant la myéline compacte.

Dans le nœud de Ranvier, la concentration des canaux Na+ associée à l’isolation électrique de l’axone par la myéline compacte et l’accroissement du calibre de l’axone assurent la conduction rapide de l’influx nerveux. La vitesse de propagation du PA est de 50-100m/sec pour les fibres myélinisées mais seulement de 1m/sec pour les fibres non-myélinisées (fibres entourées par des extensions cytoplasmiques des cellules de Schwann non-myélinisantes).

Fig.8 : Schématique de la propagation du potentiel d’action (PA). Sur les 3 première images, la propagation le long d’une fibre non myélinisée est décrite. Le PA est obligé de se propager de proche en proche car les canaux ioniques sont uniformément distribués sur la fibre. La propagation sur une fibre myélinisée est présenté sur l’illustration du bas. Les canaux ionique sont présents uniquement au niveau des nœuds de Ranvier. Grâce à l’isolation électrique par la myéline et la conductance accrue de l’axone sous la myéline compacte, les courants locaux passent d’un nœud de Ranvier à l’autre. Ils provoquent dans le nœud suivant la dépolarisation locale indispensable à l’ouverture des canaux Na+ générateurs du PA. C’est la propagation rapide du PA due à conduction saltatoire de la dépolarisation.

Les cellules de Schwann ont jouent d’autres rôles dans le soutien fonctionnel des neurones : Au niveau de la zone paranodale, où les languettes cytoplasmiques font face aux canaux K+ de l’axone, il est possible que la cellule de Schwann contrôle les concentrations ioniques extracellulaires. De plus, Elles réduisent l’amplitude de l’hyperpolarisation en fin de potentiel d’action. Cet effet est surtout le fait des cellules ne formant pas de myéline. Lors du passage du potentiel d’action le long de l’axone, les cellules de Schwann détectent l’influx nerveux et réagissent en sécrétant des molécules modulatrices. Celle-ci activent des courants ioniques complexes, au travers de l’axone, afin de réduire l’amplitude de l’hyperpolarisation.

Fig.9: Enregistrement d’un potentiel d’action : les phases de dépolarisation et de repolarisation sont suivies d’une étape d’hyperpolarisation pendant laquelle le neurone est incapable de répondre à une nouvelle stimulation. En absence de cellules de Schwann, l’hyperpolarisation deviendrait si excessive que le neurone aurait de grandes difficultés à retrouver son potentiel membranaire de repos, indispensable à la genèse d’un nouveau potentiel d’action.

D’autre part, il est maintenant établit que les cellules de Schwann modulent de la libération des neurotransmetteurs au niveau de la plaque motrice. Au niveau de ces jonctions neuromusculaires on trouve des cellules de Schwann particulière : les cellules péri-synaptiques ou terminales. Ce sont des cellules apparentées au phénotype non-myélinisant qui recouvrent complètement la synapse entre la terminaison axonique du motoneurone et la fibre musculaire. Ces cellules de Schwann possèdes des récepteurs sensibles à l’acétylcholine (récepteurs muscariniques) libérée par le motoneurone. L’activation de ces récepteurs gliaux active une machinerie intracellulaire complexe, basée sur l’élévation de la concentration intracellulaire en calcium, qui conduit à la sécrétion d’une molécule qui traverse la membrane du motoneurone pour moduler la libération d’acétylcholine.

Fig.10: Représentation schématique d’une cellule de Schwann terminale recouvrant la jonction neuromusculaire. L’acétylcholine (Ach) libérée par le motoneurone, afin de déclencher la contraction musculaire, agit aussi sur la cellule de Schwann. Celle-ci y répond en produisant un messager moléculaire «membrane-perméant» qui modifiera, en retour, le taux de libération d’acétylcholine au niveau de la plaque motrice.

Enfin, comme il l’a été mentionné pour les astrocytes, les cellules de Schwann éliminent des neurotransmetteurs présents dans la fente synaptique. Ceci est absolument nécessaire pour la transmission synaptique ait lieu normalement. Tout excès de neurotransmetteurs dans l’espace synaptique est délétère pour la synapse (tant sur le plan fonctionnel que structural). Ces cellules gliales participent donc activement au nettoyage de la fente synaptique, de concert avec les processus de dégradation enzymatique extracellulaire et de recapture du neurotransmetteur par la présynapse.

Fig.11: Cycle du neurotransmetteur dans la fente synaptique. Une fois libérés, les neurotransmetteurs stimulent les récepteurs postsynaptiques afin de permettre le passage de l’influx nerveux. Afin que cette stimulation soit appropriée, les neurotransmetteurs doivent être éliminé de l’espace synaptique. Ils sont donc soit directement dégradés par des enzymes présents dans la fente synaptique, soit recapter par le neurone présynaptique pour les recycler ou les détruire, soit enfin capturés puis dégradés par les cellules gliales (astrocytes ou Schwann).

      4)      la restauration fonctionnelle

Si les lésions neurologiques (traumatisme cranien, accident cardio-vasculaire cérébrale, tumeur...) provoque la formation de cicatrices astrocytaires défavorables à la restauration des connections neuroniques dans le SNC, les cellules de Schwann réagissent aux lésions en créant autour des axones périphériques sectionnés un microenvironnement favorisant la réparation des neurone. Ces réparations peuvent avoir deux aspects : la régénérescence axonique et la réparation synaptique.

La régénérescence axonique. La section d’un axone (axotomie) induit la dégénérescence de la partie distale de l’axone et la réaction des cellules de Schwann qui se dédifférencient en dégradant leur propre myéline pour atteindre un état de différenciation comparable à celui des cellules de Schwann embryonnaires. Les cellules de Schwann, qui sont capable de survivre en absence du contact axonique, se multiplient et s’allongent pour boucher la lésion ainsi que les anciens nœuds de Ranvier. Ce processus postlésionnel s’appelle la dégénérescence Wallérienne qui conduit à l’établissement d’un tube continu de cellules de Schwann : le tube endoneurial (ou bande de Bungner). Ce tube est véritable microenvironnement propice à la repousse axonique, riche en particulier en facteurs neurotrophiques sécrétés pas les cellules gliales. La réponse «pro-régénératrice » des cellules de Schwann doit être accompagnée d’un bouleversement majeur de la physiologie du neurone blessé. Ce dernier doit passer d’un mode de fonctionnement mature, axé sur la transmission de l’influx nerveux, à un mode de fonctionnement reproduisant le processus développemental de pousse neuritique (cette modification est basée sur l’activation et la répression de deux groupes de gènes). La repousse axonique accomplie, le neurone se «repositionne» en mode fonctionnel de transmission. Les cellules de Schwann de la région lésée, retrouvent le contact neuronal qui induit leurs différenciation vers le phénotype myélinisant. Une fois différenciée, elles reforment la gaine de myéline et les nœuds de Ranvier. La restauration fonctionnelle est achevée.

Fig.12: Illustration de la régénération d’un axone sectionné. Le soma du neurone est représenté par le cercle. Les rectangles gris sont les cellules de Schwann myélinisantes. Suite à la dégénérescence du segment distal de l’axone (pointillés), elles se dégradent leurs myélines pour se dédifférencier (rectangles blancs). Ensuite, les cellules de Schwann prolifèrent, s’allongent pour rejoindre la partie proximale de la fibre sectionnée et refermer les nœuds de Ranvier. Le tube endoneurial, appelé aussi bande de Bungner, est formé. Il délimite un microenvironement glial favorable à la repousse de la fibre. Une fois celle-ci réalisée, les cellules du tube endoneurial retrouve le contact avec l’axone qui induit, comme au cours du développement, leur différenciation en cellules myélinisantes.

Si la lésion nerveuse est trop importante ou que les conditions nécessaires à la régénération axonique ne sont pas rassemblées, il reste l’espoir d’une certaine récupération fonctionnelle grâce à la réparation synaptique. Cette dernière a lieu au niveau de l’innervation musculaire. La mort d’un motoneurone et la dénervation de la plaque motrice qui y est associée provoque une réaction vaine des cellules de Schwann du nerf : dégénération Wallérienne et formation du tube endoneurial. Par contre, les cellules de  Schwann terminales qui recouvraient la jonction neuromusculaire vont essayer de rétablir cette synapse. Pour cela, elles émettent des prolongements en direction d’autres plaques motrices. Une fois le contact établi avec une plaque motrice saine (innervée), le pontage schwannien provoque le bourgeonnement de la terminaison du motoneurone. La branche collatérale néoformée de l’axone pousse le long du pont glial vers la plate motrice dénervée. Arrivé dans cette dernière, le bourgeon axonique la ré-innerve et reconstitue donc une jonction neuromusculaire. Parallèlement à cette néo-synapstogenèse, les cellules de Schwann terminales résorbent leurs extensions. Seul demeure le pontage schwannien entre les 2 plaques motrices. Elles se trouvent alors sous le contrôle du même motoneurone qui forme une jonction neuromusculaire polysynaptique.

Fig.13: La réparation de la plaque motrice. (A) deux fibres musculaires sont innervées par deux motoneurones (traits noirs). (B) La mort d’un motoneurone provoque la réaction des cellules de Schwann du nerf et de la plaque. (C) Alors que la formation du tube endoneurial ne permet pas la repousse axonique, les cellules de Schwann terminales émettent des prolongements vers la plaque motrice innervée pour créer un pontage entre les deux plaques. (D) La terminaison axonique du motoneurone sain bourgeonne pour produire une branche collatérale qui pousse le long du pont schwannien. (E) Ainsi guidé la branche axonique rejoint la plaque motrice lésée et la ré-innerve. (F) Les cellules de Schwann terminales résorbent leurs prolongements cytoplasmiques et la néosynaptogenèse résulte en l’apparition d’une jonction neuromusculaire polysynaptique.

III LES PATHOLOGIES GLIALES

Les cellules gliales sont affectées par des atteintes fonctionnelles qui déclenche d’importantes neuropathies. Les conséquences des gliopathies sur le fonctionnement neurale prouve une fois de plus que les neurones ne peuvent pas vivre sans le soutien des cellules gliales. Parmi les pathologies des cellules gliales, il y a des atteintes :

- métaboliques : par exemple le diabète qui provoque la mort des cellules de Schwann.

- tumorales : Les tumeurs (prolifération cellulaire incontrôlée) du SN ne sont jamais dues aux neurones car ces derniers ont perdu la capacité de se multiplier au cours de leur développement. Dans le SNP, les schwannomes qui sont des tumeurs bénignes mettant en cause le pronostique vital lorsqu’elles concernent des nerfs craniens. Dans ce cas, la tumeur peut comprimer le tronc cérébrale par une action mécanique et tuer en détruisant les centres respiratoire ou cardio-modérateur. Autre exemple : la maladie de Von Reclinghausen produisant, en plus des signes cliniques, de terribles altérations esthétiques.

- héréditaires démyélinisantes liées à des mutations qui entraînent la perte de fonction de protéines de la myéline, dont le rôle est d’assurer la cohésion des spires de membranes constituant la myéline compacte. Ces pathologies démyélinisantes affectent aussi bien le SNP (maladies de Charco Marie Tooth, maladie de Dejérine-Sotta) et le SNC (maladie de Pélizareus-Merzbacher)

- immunitaire : les anticorps de l’organisme ne reconnaissent plus la gaine de myéline comme faisant partie de ce dernier et déclenchent des réactions inflammatoires visant à détruire la gaine de myéline (considéré comme un corps étranger). La principale pathologie de ce type est la sclérose en plaque.

- infectieuses : il s’agit en particulier de la lèpre où une bactérie (Mycobacteria leprae à vérifier) rentre dans les cellules de Schwann et les détruit, la conduction de l’influx nerveux est particulièrement affectée, la sensibilité à la douleur disparaît, les malades se blessent sans s’en rendre compte. Ces blessures se sur-infectent et comme de plus ces malades sont généralement mis aux bancs de la société, ils n’ont pas accès aux soins. Et si les neurones sont lésés lors des blessures, les processus de régénération axonique et de réparation synaptique ne peuvent lieu puisque les cellules de Schwann ne sont mortes. Tout concourt donc aux développements des horribles stigmates de cette pathologie (perte par nécroses des extrémités des membres, mais aussi d’autres parties particulièrement fragiles comme les yeux). Enfin, le plus dramatique est, qu’à l’inverse de la majorité des maladies citées ci-dessus, on dispose de traitements efficaces (par des antibiotiques) pour guérir ces malades qui ne sont cependant pas soigner pour des raisons socio-économiques.

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